Investigadores del Hospital Fundación Alcorcón, en colaboración con otras instituciones científicas nacionales, han identificado una nueva variante en el gen LRRK2 que modifica un mecanismo relevante en la enfermedad de Parkinson.
El hallazgo se produjo tras detectar esta alteración genética en una familia con varios miembros afectados por la enfermedad.
La investigación comenzó con el análisis neuropatológico de un primer caso, correspondiente a una paciente de Móstoles que estaba siendo atendida en la consulta de Parkinson del Hospital Fundación Alcorcón y que donó su cerebro al Banco de Cerebros del centro.
Los resultados de ese estudio llevaron al equipo investigador a analizar la posible presencia de variantes patogénicas, es decir, alteraciones genéticas capaces de generar la enfermedad, en otros pacientes. El descubrimiento contribuye a avanzar en la comprensión de los procesos que conducen a la degeneración neuronal característica de este trastorno.
Doble mutación
El trabajo permitió identificar una doble mutación denominada p.[Leu119Pro;Leu488Pro], localizada en un dominio concreto de la proteína LRRK2. Esta combinación de variantes genéticas no había sido descrita previamente en bases de datos científicas.
La investigación indica que esta nueva variante incrementa de forma específica la unión de la proteína LRRK2 con otra proteína denominada RAB8A. Según los investigadores, este resultado sugiere que el mecanismo patológico no se debe únicamente a un aumento general de la actividad de la proteína, sino a alteraciones selectivas en determinadas rutas celulares.
Este hallazgo abre nuevas líneas de investigación sobre cómo distintas variantes de LRRK2 pueden provocar diferentes formas de la enfermedad.
El descubrimiento también permite orientar futuras investigaciones, ya que ayuda a determinar qué mutaciones podrían priorizarse en ensayos dirigidos a la proteína LRRK2. Además, subraya la importancia de identificar variantes genéticas con efectos concretos sobre distintas proteínas RAB e incorporar el estudio de la genética familiar en el desarrollo de estrategias de medicina personalizada para el Parkinson.
Varios familiares con la misma mutación
Para llevar a cabo el estudio se emplearon diversas metodologías, entre ellas secuenciación genética en varios miembros de la familia afectada, modelos estructurales analizados mediante sistemas informáticos que mostraron cambios en la estabilidad y forma de la proteína LRRK2, y experimentos celulares en los que se observó un incremento en la interacción entre la LRRK2 mutada y la proteína RAB8A. Este enfoque multidisciplinar refuerza la hipótesis de que determinadas mutaciones de LRRK2 alteran de manera específica la biología de las proteínas RAB.
Según ha señalado el Gobierno regional, la identificación de la variante p.[Leu119Pro;Leu488Pro] y su impacto en la interacción entre las proteínas LRRK2 y RAB8A aporta nuevos datos para la comprensión del Parkinson hereditario y contribuye a la investigación internacional orientada al desarrollo de tratamientos dirigidos a los mecanismos moleculares de la enfermedad.
El análisis reveló además que varios familiares con enfermedad de Parkinson presentaban la misma mutación, así como algunos familiares jóvenes que todavía no presentan síntomas. En varios miembros de la familia también se detectó una mutación estructural adicional en el gen GBA1, considerado un factor de riesgo para esta enfermedad.
La primera firmante del artículo es la doctora Lydia Vela, jefa del Servicio de Neurología del Hospital Fundación Alcorcón. También participa la doctora Carmen Guerrero, del Servicio de Anatomía Patológica del mismo hospital. El grupo de la doctora Janet Hoenicka, del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu y del CIBERER, fue el encargado de detectar la existencia de la doble mutación en el dominio de la proteína LRRK2.
Tras la difusión de este hallazgo, investigadores de la University of Dundee, en Escocia, liderados por el doctor Darío Alesi, visitaron recientemente el Laboratorio de Apoyo a la Investigación del Hospital Fundación Alcorcón para trabajar con muestras de sangre y orina de 14 miembros de esta familia y continuar la investigación.
El estudio se desarrolló con el apoyo del Laboratorio Central del hospital. Durante su estancia, el doctor Alesi, la doctora Vela y la doctora Hoenicka entrevistaron a los familiares participantes en la investigación.
En este trabajo también participaron investigadores del Barcelona Supercomputing Center y de Nostrum Biodiscovery, que analizaron los efectos de las variantes genéticas en la afinidad de la proteína LRRK2 con otras proteínas.
Los resultados del estudio han sido publicados en la revista científica internacional ‘NPJ Parkinson’s Disease’, donde se describe el análisis clínico, anatomopatológico, genético y fisiopatológico de la familia y de las variantes identificadas.
